In der Kathedrale befindet sich der Sarkophag des Christoph Kolumbus. Das Denkmal entstand 1902. Der Sarkophag wird von vier Herolden getragen, die für die Königreiche Kastilien, León, Aragón und Navarra stehen. Dies ist eine Symbolik dafür, dass auch die sterblichen Überreste von Kolumbus „gereist“ sind. Nach seinem Tod in Valladolid im Jahre 1506 wurde er einige Jahre später nach Sevilla gebracht, 1596 dann nach Santo Domingo überführt. Als 1795 die Franzosen dorthin kamen, wollte man ihnen Kolumbus nicht überlassen, und brachte die Überreste nach Havanna. 1898 wurden die Überreste wiederum nach Sevilla verschifft. 2006 führten spanische Wissenschaftler einen DNA-Abgleich mit den Überresten aus dem Sarkophag und Überresten von Kolumbus’ Bruder und Kolumbus’ Sohn Fernando Kolumbus durch und bestätigten Christoph Kolumbus’ Identität.